КТ

    Использование компьютерной томографии и рентгенографии органов грудной клетки для оценки эффективности ингаляций рекомбинантной человеческой днКазы у больных муковисцидозом моложе 5 лет: пилотное исследование.



    2 3 4 5 6 

     

    Использование компьютерной томографии и рентгенографии органов грудной клетки для оценки эффективности ингаляций рекомбинантной человеческой днКазы у больных муковисцидозом моложе 5 лет: пилотное исследование.

    Samya Z. Nasr, MD, Lawrence R. Kuhns, MD, Randall W. Brown, MD, Martin

    E. Hurwitz, MD, Georgiana M. Sanders, MD, and Peter J. Strouse, MD

    Краткое содержание: Целью исследования была оценка возможностей компьютерной томогра­фии высокого разрешения (КТВР) и рентгенографии органов грудной клетки (РОГК) для опреде­ления эффективности ингаляций рекомбинантной человеческой ДНКазы (рчДНКазы) у больных муковисцидозом (МВ) моложе 5 лет. Было проведено рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое пилотное исследование с участием 12 пациентов с МВ моложе 5 лет, получавших лечение в Центре МВ при Мичиганском университете, (Ann Arbor, MI). Изменение оценок КТВР и РОГК через 100 дней лечения по сравнению с исходными оценивалось по балль­ной шкале.КТ

    Изменения оценок КТВР до и после окончания терапии (среднее + SE) между группами рчДНКазы (-1,00 + 0,53) и плацебо (0,58 + 0,24) были достоверны (р=0,02, доверительный интервал 95%). Измене­ние оценок РОГК в двух группах больных было недостоверно. Был проведен анализ взаимосвязи оце­нок КТВР и РОГК; общее количество баллов по шкале оценки РОГК достоверно коррелировало только с утолщением внутридольковых и междольковых перегородок по данным КТВР (r= - 0,7; p<0,01). У больных, получавших рчДНКазу, наблюдалось улучшение самочувствия (по данным опроса родите­лей), повышение физической активности, ослабление кашля, улучшение сна и аппетита. Применение рчДНКазы сопровождалось улучшением показателей КТВР у больных МВ моложе 5 лет. КТВР органов грудной клетки является чувствительным методом для оценки эффекта лечения легоч­ных заболеваний у больных МВ. Насколько мы знаем, это первое сообщение о применении КТВР для оценки эффекта лечения таких молодых пациентов с МВ.

    Ключевые слова: дети дошкольного возраста, муковисцидоз, компьютерная терапия высокого раз­решения органов грудной клетки, рекомбинантная ДНКаза человека, легочные заболевания

    введение

    Причиной развития респираторных заболеваний у больных муковисцидозом (МВ) является накопление в дыхательных путях гнойной, инфицированной мо­кроты, которая забивает мелкие дыхательные пути и приводит к хронической вялотекущей инфекции.1 Мо­крота больных МВ содержит большое количество ДНК лейкоцитов, что приводит к ее аномальной вязкости.2 В дыхательных путях больных МВ моложе 5 лет тоже содержится много ДНК.3 Рекомбинантная человеческая ДНКаза (рчДНКаза) I типа, идентичная природному ферменту, который расщепляет внеклеточную ДНК, вы-раженно уменьшает вязкоэластичные свойства мокроты у больных МВ in vitro.4 Ингаляции рчДНКазы (Пульмо-зим, Дженентек Инк., Южный Сан-Франциско, США) с помощью джет-небулайзера улучшают функцию легких у больных МВ. Улучшение наблюдалось уже через не­сколько дней после начала лечения.5,6

    Кроме того, длительное применение рчДНКазы уменьшает потребность в парентеральной антибакте­риальной терапии инфекций дыхательных путей и сни­жает частоту госпитализаций.7 В большинстве иссле­дований по оценке эффективности терапии принимали участие больные МВ старше 5 лет, поскольку они мог­ли пройти функциональное обследование легких для объективной оценки эффекта лечения.КТ У больных МВ моложе 5 лет была изучена безопасность рчДНКАзы.8 Такие дети исключались из исследования по оценке эффективности терапии, так как они не могли пройти функциональное обследование легких в соответствии с установленными стандартами. Однако 17,6% боль­ных МВ в США в 1997 г. составляли дети моложе 5 лет; из них 598 (16,2% больных этой возрастной группы) получали рчДНКазу.9

    Компьютерная томография высокого разрешения (КТВР) органов грудной клетки проводится для оцен­ки прогрессирования и тяжести поражения легких у больных МВ.10-14 Для оценки поражения легких при МВ по показателям КТВР были разработаны балльные шкалы.11,12 Многочисленные исследования показали, что КТ является более чувствительным и специфич­ным методом, чем рентгенография органов грудной клетки (РОГК).11,12,14,15 С помощью КТ можно увидеть локализацию и качественно охарактеризовать очаги поражения паренхимы легких.16

    Мы разработали рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое клиническое исследование, основной целью которого была оценка возможностей КТВР и РОГК для выявления изменений в легких после применения рчДНКазы у больных МВ моложе 5 лет.

    пациенты и методы

    В исследуемую группу вошли пациенты с МВ моло­же 5 лет, получавшие лечение в Центре МВ при Мичи­ганском университете. В исследование были включены 12 пациентов (8 мальчиков и 4 девочки), возраст (сред­нее + SD) которых составил 3,06 + 1,49 лет (возрастной диапазон был от 1,10 до 4,99 лет); все дети имели диа­гноз МВ, подтвержденный аномальной концентрацией хлоридов в поте (таблица 1). В исследование не включа­ли больных, которые получали антибиотики в течение 2 месяцев до начала исследования, а также пациентов, которые были госпитализированы в связи с обострени­ем легочных заболеваний в течение 3 месяцев до вклю­чения в исследование. Ни один пациент не получал рчДНКазу или какие-либо другие исследуемые препа­раты в течение 6 месяцев до включения в исследование. Все больные получали стандартную терапию МВ.КТ

    Пациенты были рандомизированы в две группы, одна группа получала рчДНКазу (2,5 мг), другая - плацебо 1 раз в день в течение 100 дней. Доза была выбрана на основа­нии результатов предыдущего исследования.7 Ни врачи, ни больные не знали о том, в какую группу был рандоми-зирован данный больной. Для проведения исследования рчДНКаза (Пульмозим) и плацебо были предоставлены компанией Дженентек, Инк.. Пульмозим представляет собой рчДНКазу с концентрацией 1 мг/мл в 2,5 мл рас­творителя (150 ммоль хлорида натрия, 1,5 ммоль хлорида кальция, рН 6,0). В качестве плацебо использовался ука­занный растворитель. Исследуемый препарат вводился с помощью компрессорного ингалятора ProNeb* (PARI Respiratory Equipment, Inc., Midlothian, VA).

    Таблица 1. Исходные характеристики больных

    Показатель

    Плацебо

    рчДНКаза

    Количество пациентов

    6

    6

    Возраст (годы)

    2,64 + 1,64* (диапазон 1,10-4,99)

    3,48 + 1,32* (диапазон 1,65-4,70)

    Пол (м/ж)

    4/2

    4/2

    Хлориды в поте (мэкв/л)

    99,33 + 12,82* (диапазон 90-125)

    104,60 + 9,07* (диапазон 94-119)

    Генетический анализ: Гомозиготы по дельта F508 Гетерозиготы по дельта F508

    3 2

    2 3

    Колонизация дыхательных путей Pseudomonas aeruginosa (n)

    6

    3

    Физиотерапия грудной клетки

    5

    5

    Бронходилататоры

    6

    6

    * среднее +SD

    Использованные ампулы были возвращены и пере­считаны для оценки комплаенса. Исследование было одобрено научным советом Мичиганского универси­тета, от родителей или опекунов всех детей были по­лучены информированные согласия.

    Обследование больных проводили при включении в исследование и по окончании лечения. Больные были рандомизированы в две группы случайным образом, не­зависимо от количества предыдущих обострений ле­гочных заболеваний и от наличия/отсутствия колони­зации дыхательных путей. РОКГ и КТВР выполнялись в переднезадней и боковой проекциях. Кроме того, при включении в исследование и в конце лечения родители больных заполняли вопросник, в котором оценивали самочувствие детей (уровень физической активно­сти, аппетит, сон) и симптомы МВ (частоту и характер кашля, наличие стерторозного дыхания, ретракции и одышки). Также регистрировали количество дней пропуска посещения дошкольных учереждений из-за симптомов МВ. При включении в исследование бра­ли мазок из ротоглотки для выявления колонизации Pseudomonas aeruginosa (таблица 1).

    КТВР выполняли на томографе HiSpeed Ad­vantage* scanner (General Electric Medical Systems, Milwaukee, WI) с использованием следующих техни­ческих характеристик: 40 мА, 140 кВ, время скани­рования 1 сек, 5 срезов, толщина среза 1 мм. Благо­даря высокой скорости сканирования и небольшому количеству срезов (пять), КТВР проводили без при­менения седативных средств

    2 3 4 5 6